Please use this identifier to cite or link to this item: http://ena.lp.edu.ua:8080/handle/ntb/44914
Title: Конструювання конденсованих гетероциклічних систем на основі 1,4-хінонів, хіноксалінів та 1,3,5-триазинів
Other Titles: Конструирование конденсированных гетероциклических систем на основе 1,4-хинонов, хиноксалинов и 1,3,5-триазинов
Design of condensed heterocyclic systems based on 1,4-quinones, quinoxalines and 1,3,5-triazines
Authors: Половкович, Святослав Володимирович
Affiliation: Національний університет «Львівська політехніка»
Bibliographic description (Ukraine): Половкович С. В. Конструювання конденсованих гетероциклічних систем на основі 1,4-хінонів, хіноксалінів та 1,3,5-триазинів : дисертація на здобуття наукового ступеня доктора хімічних наук : 02.00.03 – органічна хімія / Святослав Володимирович Половкович ; Міністерство освіти і науки України, Національний університет «Львівська політехніка». – Львів, 2019. – 487 с. – Бібліографія: с. 329–387 (501 назва).
Issue Date: 2019
Publisher: Національний університет "Львівська політехніка"
Country (code): UA
Place of the edition/event: Львів
Science degree: доктор хімічних наук
Defense council: Д 35.052.01
Supervisor: Новіков, Володимир Павлович
Committee members: Броварець, Володимир Сергійович
Обушак, Микола Дмитрович
Харченко, Олександр Васильович
UDC: 547.874+547.863+547.673+547.655.6
Keywords: 1,4-нафтохінони
біфункціональні нуклеофіли
хіноксаліни
тіосульфонати
карбо- та гетероциклічні похідні хінонів
1,3,5-триазин
біс-(4,6- дихлоро-[1,3,5]-триазин-2-іл)-діазен
антрацен
фуран
стирен
амінокислоти
азометиніліди
нуклеофільне заміщення
циклоконденсація
1,3-диполярне
[3+2]- циклоприєднання
[4+2]-циклоприєднання
полярна реакція Дільса-Альдера регіоселективність
індекси Фукуї
DFT-розрахунки
віртуальний скринінг
біологічна активність
1,4-нафтохиноны
бифункциональные нуклеофилы
хиноксалины
тиосульфонаты
карбо- и гетероциклические производные хинонов
1,3,5-триазин
бис-(4,6-дихлор-[1,3,5]-триазин-2-ил)-диазен
антрацен
фуран
стирен
аминокислоты
азометинилиды
нуклеофильное замещение
циклоконденсация
1,3-диполярное [3+2]-циклоприсоединение
[4+2]-циклоприсоединение
полярная реакция Дильса-Альдера
региоселективность
индексы Фукуи
DFT-расчеты
виртуальный скрининг
биологическая активность
1,4-naphthoquinones
bifunctional nucleophiles
quinoxalines
thiosulfonates
carbo- and heterocyclic quinone derivatives
1,3,5-triazine
bis-(4,6- dichloro[1,3,5]triazin-2-yl)-diasene
anthracene
furan
stiren
amino acids
аzomethynilides
nucleophilic substitution
cyclocondensation
1,3-dipolar-cycloaddition
[3+2]-cycloaddition
[4+2]-cycloaddition
Diels-Alder reaction
regioselectivity
Fukui indices
DFT calculations
virtual screening
biological activity
Number of pages: 487
Abstract: Дисертаційна робота присвячена розробці стратегії пошуків напрямів використання реакцій нуклеофільного заміщення, циклоконденсації та циклоприєднання для конструювання на основі похідних хінонів, хіноксалінів та 1,3,5-триазинів нових нітрогено-, оксигено- та сульфуровмісних гетероциклів з подальшою їх модифікацією. Одержано конденсовані похідні на основі 2,3-дихлоро-1,4-нафтохінону та його 5-заміщених похідних шляхом взаємодії з 4-аміно-5-[2(3)-метил-фуран-(2)3-іл]-2,4-дигідро-[1,2,4]тріазол-3-тіонами. Встановлено залежність напрямку реакції між натрієвими солями 4-аміно(4-ацетиламіно)-ензентіосульфокислот та 2(3)-хлорометил-1-метил-1H-бензо[f]індол-4,9-діонами від положення хлорометильного замісника в пірольному ядрі. Реакцією Бухвальд-Хартвіга синтезовано 5-заміщені-5Н-бензо[b]карбазол-6,11-діони. Встановлено, що 5-R-2-хлоро-3-{[3-(Het)-5-тіоксо-1,5-дигідро-4H-1,2,4-триазол-4-іл]аміно}нафталін-1,4-діони та 5-R-3-{[4-аміно-5-(Het)-4H-1,2,4-триазол-3-іл]сульфаніл}-2-хлоронафталін-1,4-діони схильні до внутрішньо- молекулярної циклоконденсації з утворенням циклічних систем, що містять тіадіазинове кільце та семіхіноїдні фрагменти. 2,3-Біс(бромометил)-1,4- диметоксиантрацен-9,10-діони реагують з ароматичними гідразинами з утворенням 2-Ar-5,12-димeтoкcи-1,2-дигiдpoнафтo[2,3-g]-фталазин-6,11-дioнів. Одержано ряд нових полікарбоциклічних 5-R-1,4-дигiдpoантpацeн-9,10-дioнів на основі 5-заміщених-1,4-нафтохінонів. Досліджено вплив замісника у ароматичному ядрі хінону на регіоселективність реакції циклоприєднання. Використовуючи пряму та обернену реакцію гетеро-Дільса-Альдера, синтезовано ряд полігетероциклічних похідних на основі біс-(4,6-дихлоро-[1,3,5]-триазин-2-іл)-діазену. Взаємодія з фураном та стереном відбувається з утворенням продукту оберненої реакції Дільса-Альдера за механізмом нормальної реакції через стадію [3,3]-сігматропного перегрупування. Утворення продуктів з вініловими похідними відбувається за механізмом оберненої гетеро-Дільса-Альдера реакції в одну стадію. Реакція Дільса-Альдера між біс-(4,6-дихлоро-[1,3,5]-триазин-2-іл)-діазеном та циклогексадієном відбувається з формуванням продукту карболінійної структури (E)-6,6'-(1-(гекса-2,5-дієн-1-іл)гідразин-1,2-диіл)біс(2,4-дихлоро-1,3,5-триазину). Реакцією 1,3-диполярного [3+2]-циклоприєднання одержано гетероциклічні хінони зі строго визначеною геометрією. Встановлено, в результаті реакції відбувається елімінування двох Гідрогенів з утворенням 1-R-4,9-дioкco-3-Ar-2,3,4,9-тeтpагiдpo-1Н-бeнзo[f]iзoiндoл-1-мeтил карбоксилатів та, у деяких випадках, чотирьох Гідрогенів з формуванням та 1-R-4,9-дioкco-3-Ar-4,9-дигiдpo-1Н-бeнзo[f]iзoiндoл-1-мeтил каpбoкcилатів. Проведено in silico та in vitro дослідження біологічної активності синтезованих сполук, вивчено їх антимікробну, протипухлинну та антитромботичну активність, а також встановлено вплив отриманих речовин на тирозинові протеїнкінази. Диссертационная работа посвящена разработке стратегии поисков направлений использования реакций нуклеофильного замещения, циклоконденсации и циклоприсоединения для конструирования на основе производных хинонов, хиноксалинов и 1,3,5-триазинов новых нитроген-, оксиген- и сульфосодержащих гетероциклов с последующей их модификацией. Получены конденсированные производные на основе 2,3-дихлоро-1,4-нафтохинона и его 5-замещенных производных путем взаимодействия с 4-амино-5-[2(3)метил-фуран-(2)3-ил]-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-тионами. Установлена зависимость направления реакции между натриевыми солями 4-амино(4-ацетиламино)-бензентиосульфокислот и 2-(3)-хлорметил-1-метил-1H-бензо[f]индол-4,9-дионами от положения хлорметильного заместителя в пирольном ядре. Реакцией Бухвальд-Хартвиг синтезированы 5-замещенные-5Н-бензо [b] карбазол-6,11-дионы. Установлено, что 5-R-2-хлор-3-{[3- (Het)-5-тиоксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]амино}нафталин-1,4-дионы и 5-R-3-[4-амино-5(Het)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]-сульфанил}-2-хлоронафталин-1,4-дионы склонны к внутримолекулярной циклоконденсации с образованием циклических систем, содержащих тиадиазиновое кольцо и семихиноидные фрагменты. 2,3-Бис-(бромметил)-1,4-диметоксиантрацен-9,10-дионы реагируют с ароматическими гидразинами с образованием 2-Ar-5,12-димeтoкcы-1,2-дигидpoнафтo[2,3-g]-фталазин -6,11-диoнов. Получен ряд новых поликарбоциклических 5-R-1,4 дигидpoантpацeн-9,10-диoнов на основе 5-замещенных-1,4-нафтохинонов. Исследовано влияние заместителя в ароматическом ядре хинона на региоселективность реакции циклоприсоединения. Используя прямую и обратную реакцию гетеро-Дильса-Альдера, синтезирован ряд полигетероциклических производных на основе бис-(4,6-дихлоро- [1,3,5]-триазин-2-ил)-диазена. Взаимодействие с фураном и стереном происходит с образованием продукта обратной реакции Дильса-Альдера по механизму прямой реакции через стадию [3,3]-сигматропной перегруппировки. Образование продуктов с виниловыми производными происходит по механизму обратной гетеро-Дильса-Альдера реакции в одну стадию. Реакция Дильса-Альдера между бис-(4,6-дихлор-[1,3,5]-триазин-2-ил)-диазеном и циклогексадиеном происходит с формированием продукта карболинейной структуры (E)-6,6'-(1-(гекса-2,5-диен-1-ил)гидразин-1,2-диил)бис(2,4-дихлор-1,3,5-триазина). Реакцией 1,3-диполярного [3+2]-циклоприсоединения получены гетероциклические хиноны со строго определенной геометрией. Установлено, в результате реакции происходит элиминация двух протонов с образованием 1-R-4,9-диoкco-3-Ar-2,3,4,9-тeтpагидpo-1H-бeнзo[f]изoиндoл-1-мeтилкарбоксилатов и, в некоторых случаях, четырех протонов с формированием и 1-R-4,9-диoкco-3-Ar-4,9-дигидpo-1H-бeнзo[f]изoиндoл-1-мeтилкаpбoкcилатов. Проведены in silico и in vitro исследования биологической активности синтезированных соединений, изучены их антимикробная, противоопухолевая и антитромботическая активность, а также установлено влияние полученных веществ на тирозиновые протеинкиназы. The dissertation is devoted to the development and investigation of new directions in the use of reactions of nucleophilic substitution, cyclocondensation and cycloaddition for the design of new nitrogen-, oxygen- and sulfur-containing heterocycles based on quinone, quinoxaline and 1,3,5-triazine derivatives with their subsequent modification. The methods of synthesis have been developed and the behavior features of naphthoquinones, anthraquinones, quinoxalines and 1,3,5-triazines in the reactions of nucleophilic and electrophilic substitution, cyclocondensation and cycloaddition with thiotriazole, thiosulfonate, aryl(heteryl)amino and hydrazine fragments, aliphatic and heterocyclic dieneshave been found. Condensed derivatives based on 2,3-dichloro-1,4-naphthoquinone and its 5-substituted derivatives have been obtained by the reaction with 4-amino-5-[2(3)-methylfuran(2)3-yl]-2,4-dihydro-[1,2,4]triazole-3-thiones. The dependence of behavior and time of reaction between sodium salts of 4-amino(4-acetylamino)-benzenethiosulfoacids and 2(3)-chloromethyl-1-methyl-1H-benz[f]indole-4,9-diones on the position of chloromethyl substituent in the pyrrole ring has been determined. For the first time 5-substituted-5Hbenzo[b]carbazole-6,11-diones have been synthesized by the Buchwald-Hartwig reaction between 2-brom-3-(2-bromophenyl)-1,4,-naphthoquinone and aromatic amines. It has been found that 5-R-2-chloro-3-{[3-(Het)-5-thioxo-1,5-dihydro-4H-1,2,4-triazol-4-yl]amino}naphthalene-1, 4-dione and 5-R-3 - {[4-amino-5- (Het) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] sulfanyl} -2-chloronaphthalene-1,4-dione are susceptible to intracellular cyclic condensation with the formation of cyclic systems containing the thia-diazin ring and semiginoid fragments. The interaction of 2,3-bis (bromomethyl) -1,4-dimethoxyanthracene-9,10-dione with aromatic hydrazines, in contrast to the analogous reaction with 2,3-bis (bromomethyl) - hinoxalin, results in the formation of 2-Ar-5,12-dimethoxy-1,2-dihydrophosphate[2,3-g]-phthalazine-6,11-dione by eliminating two protons. A series of new polycarbocyclic 5-R-1,4-dihidopoantipacen-9,10-dione based on 5-substituted-1,4-naphthoquinones have been obtained. The influence of the substituent in the aromatic quinone nucleus on the regionelectivity of the cyclic accession reaction is investigated. Using a direct and inverse hetero-Diels-Alder reaction, a series of polyheterocyclic derivatives based on bis-(4,6-dichloro[1,3,5]triazin-2-yl)-diasene was synthesized. It has been established that products of interaction with compounds containing a 1,3-diene conjugate system are formed by the mechanism of the direct Diels-Alder reaction. In turn, the interaction with furan and steer occurs with the formation of the product of the inverse Diels-Alder reaction by the mechanism of the direct Diels-Alder reaction through the stage of the [3,3]-sigmatropic rearrangement. Formation of products with vinyl derivatives, pass through the mechanism of the inverse hetero-Diels-Alder reaction in one stage. For the first time, it has been shown that, in the course of the Diels-Alder reaction between bis (4,6-dichloro [1,3,5] triazin-2-yl) -diase and cyclohexadione, the product of the carbolic structure (E)-6,6'-(1-(hexa-2,5-dien-1-yl)hydrazine-1,2-diyl)bis(2,4-dichloro-1,3,5-triazine). Heterocyclic quinones with a strictly defined geometry were obtained by reacting a 1,3-dipolar [3+2] -cyclopedie. It was established that during the reaction, the elimination of two protons with the formation of 1-R-4,9-diocco-3-Ar-2,3,4,9-tetra-p-1H-benzo[f] isoindol-1- methyl carboxylates and, in some cases, four protons with the formation of 1-R-4,9-dioxo-3-Ar-4,9-dihydro-1H-benzo [f] isoindol-1-methyl capbicylates. The in silico and in vitro studies of biological activity of synthesized compounds have been carried out, the results of antimicrobial, antitumor, antithrombotic activity have been analyzed and the effect of the substances on tyrosine protein kinase has been determined.
URI: http://ena.lp.edu.ua:8080/handle/ntb/44914
Content type: Dissertation Abstract
Appears in Collections:Автореферати та дисертаційні роботи

Files in This Item:
File Description SizeFormat 
avt_Polovrovch.pdfАвтореферат дисертації2,75 MBAdobe PDFView/Open
dysertaciya_polovkovycha_svyatoslava.pdfДисертаційна робота13,02 MBAdobe PDFView/Open
vidguk_brovarcya_v.s._na_dysertaciyu_polovkovycha_s.v.pdfВідгук офіційного опонента4,81 MBAdobe PDFView/Open
vidguk_harchenka_o.v_na_dysertaciynu_robotu_polovkovycha_s.v.pdfВідгук офіційного опонента452,48 kBAdobe PDFView/Open
vidguk_obushaka_m.d._na_robotu_polovkovycha_s.v.pdfВідгук офіційного опонента2,41 MBAdobe PDFView/Open


Items in DSpace are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.